2026年8月26日，魏文胜课题组受邀在Nature Reviews Bioengineering在线发表题为“Mitochondrial genome editing”的综述文章。论文系统梳理了线粒体基因组编辑技术的发展历程，重点总结了突变线粒体DNA（mtDNA）靶向清除和线粒体碱基编辑两类主要策略，介绍了相关技术在疾病模型构建和潜在治疗中的应用，并对领域面临的关键挑战及未来发展方向进行了展望。

从突变清除到精准碱基编辑

线粒体是细胞能量代谢的重要场所，拥有独立于细胞核的线粒体DNA。人类mtDNA全长16,569 bp，编码13个氧化磷酸化系统蛋白、22种tRNA和2种rRNA，并具有母系遗传和异质性（heteroplasmy）等特征。致病性mtDNA突变可导致Leber遗传性视神经病变（LHON）、Leigh综合征、MELAS等多种线粒体疾病，也与衰老、神经退行性疾病和肿瘤等过程相关。由于线粒体膜，尤其是内膜，对核酸递送形成屏障，传统CRISPR/Cas体系难以直接应用于mtDNA，使线粒体基因组成为基因组编辑领域的重要技术难点。

早期线粒体基因组编辑主要利用mitoREs、mtZFNs、mitoTALENs和mitoARCUS等靶向核酸酶选择性切割并清除突变mtDNA。由于线粒体缺乏高效的DNA双链断裂修复机制，被切割的mtDNA通常会快速降解，剩余野生型mtDNA则可扩增，从而降低突变负荷。这类策略为异质性突变的干预提供了重要思路，但难以直接改变致病序列，对于同质性突变等情况也存在局限。

DddA的发现推动了线粒体碱基编辑技术的发展。基于DddA开发的DdCBEs首次实现了mtDNA的C-to-T编辑；随后，TALEDs进一步实现A-to-G编辑。近年来，mitoBEs和mtCyDENTs等新型工具通过促进靶位点附近单链DNA形成，提高了碱基编辑效率，并在链选择性和脱靶控制等方面取得进展。

助力线粒体疾病模型与治疗研究

线粒体基因组编辑为构建携带特定致病mtDNA变异的疾病模型提供了高效手段。此前，线粒体疾病动物模型主要依赖细胞融合、随机突变积累和多代繁育筛选，周期较长且可能伴随多个连锁突变。借助可编程线粒体碱基编辑技术，研究人员已能够在小鼠、大鼠等动物中定向引入特定mtDNA突变。本课题组前期利用优化后的mitoBEs建立了多种携带致病突变的小鼠模型，并观察到相应疾病表型，为线粒体疾病机制研究和治疗策略评估提供了重要资源。

在线粒体疾病干预方面，靶向核酸酶可通过选择性清除突变mtDNA降低致病突变负荷，而碱基编辑器则为直接改写致病mtDNA序列提供了新的可能。例如，已有研究利用AAV体内递送TALEDs，在LHON小鼠模型中纠正致病突变并改善视觉功能。这些研究推动线粒体基因组编辑从基础研究和疾病模型构建逐步向潜在治疗策略拓展。

图1. 线粒体基因组碱基编辑器汇总

挑战与未来展望

尽管线粒体基因组编辑发展迅速，目前仍面临编辑类型有限、编辑效率和特异性有待提高等挑战。现有碱基编辑主要实现C-to-T和A-to-G转换，尚不能覆盖相当一部分致病突变；同时，旁位编辑以及核基因组和线粒体基因组脱靶风险仍需进一步控制。

体内递送也是迈向临床应用的关键瓶颈。线粒体疾病可累及神经、心脏和骨骼肌等多个组织，编辑工具需要跨越组织、细胞及线粒体膜等多重屏障。工程化AAV、脂质纳米颗粒及其他非病毒递送体系的发展，有望进一步提高组织靶向性、递送效率和安全性。

未来，随着编辑类型、效率和特异性的持续提升，以及新型递送技术的发展，线粒体基因组编辑有望深化人们对线粒体遗传和疾病机制的认识，并推动相关研究从疾病模型构建进一步走向精准干预与治疗。

昌平国家实验室博士后张小雪（共同通讯作者）和北京大学博士生魏晓旭为论文共同第一作者。该研究得到昌平国家实验室、北大-清华生命科学联合中心、北京大学生物医学前沿创新中心以及基因功能研究与操控全国重点实验室的支持。

论文链接：https://rdcu.be/fCdti